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艾滋病距離被攻克又進一步:2019年6月HIV研究亮點進展

作者:生物谷     來源:生物谷    發布時間:2019年07月15日    點擊數:

人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV),即艾滋病(AIDS,獲得性免疫缺陷綜合征)病毒,是造成人類免疫系統缺陷的一種病毒。1983年,HIV在美國首次發現。它是一種感染人類免疫系統細胞的慢病毒(lentivirus),屬逆轉錄病毒的一種。HIV通過破壞人體的T淋巴細胞,進而阻斷細胞免疫和體液免疫過程,導致免疫系統癱瘓,從而致使各種疾病在人體內蔓延,最終導致艾滋病。由于HIV的變異極其迅速,難以生產特異性疫苗,至今無有效治療方法,對人類健康造成極大威脅。

自上世紀八十年代以來,艾滋病的流行已經奪去超過3400萬人的生命。據世界衛生組織(WHO)統計,據估計,2017年,全世界有3690萬人感染上HIV,其中僅59%的HIV感染者接受抗逆轉錄病毒療法(ART)治療。目前為止HIV仍然是全球最大的公共衛生挑戰之一,因此急需深入研究HIV的功能,以幫助研究人員開發出可以有效對抗這種疾病的新療法。為阻止病毒大量復制對免疫系統造成損害,HIV感染者需要每天甚至終身服用ART。雖然服用ART已被證明能有效抑制艾滋病發作,但這類藥物價格昂貴、耗時耗力且副作用嚴重。人們急需找到治愈HIV感染的方法。

即將過去的6月份,有哪些重大的HIV研究或發現呢?生物谷小編梳理了一下這個月生物谷報道的HIV研究方面的新聞,供大家閱讀。

1.Lancet:大型臨床試驗表明三種不同的避孕方法在HIV感染風險上沒有顯著差異
doi:10.1016/S0140-6736(19)31288-7

在一項針對7800多名非洲婦女的隨機臨床試驗中,來自ECHO臨床試驗聯盟的研究人員發現相比于宮內銅節育器(copper intrauterine device, IUD)和左旋炔諾孕酮(levonorgestrel, LNG)埋植劑,一種避孕注射劑(肌肉儲存型醋酸甲羥孕酮, intramuscular depot medroxyprogesterone acetate, DMPA-IM)沒有顯著增加HIV感染風險。這項首次在非洲地區進行的隨機臨床試驗的結果與30年流行病學研究的結果---指出某些類型的避孕措施與感染上HIV的風險存在潛在的相關性---相反。相關臨床試驗結果于2019年6月13日在線發表在Lancet期刊上,論文標題為“HIV incidence among women using intramuscular depot medroxyprogesterone acetate, a copper intrauterine device, or a levonorgestrel implant for contraception: a randomised, multicentre, open-label trial”。


論文共同作者、美國華盛頓大學的Jared Baeten教授說道,“我們的隨機臨床試驗并未發現這些所評估的避孕方法在HIV感染風險上存在顯著差異,并且所有的避孕方法在阻止懷孕方面都是安全且高效的。”

論文共同作者、南非維茨生殖健康與艾滋病研究所的Helen Rees教授補充道,“這些結果強調了持續和增加獲得這三種避孕方法以及擴大避孕選擇的重要性,并輔之以高質量的HIV和性傳播感染(STI)預防服務。女性在性健康和生殖健康服務方面的知情選擇至關重要。這一證據將加強女性的避孕決策,并協助供應商和決策者提供高質量的以權利為基礎的避孕方法。”

2.JAMA:應將HIV研究重點放在實現持續的無ART治療的病毒學緩解上
doi:10.1001/jama.2019.5397

根據美國國家衛生研究院(NIH)下屬的國家過敏與傳染病研究所(NIAID)專家在JAMA期刊上發表的一篇標題為“Durable Control of HIV Infection in the Absence of Antiretroviral Therapy”的評論文章,實現HIV感染持續緩解而不進行終身的抗逆轉錄病毒藥物(ART)治療是HIV研究的重中之重。

ART治療涉及每天服用一種藥物組合(通常是三種藥物,它們一般合并為單個藥丸)。ART改變了HIV感染者的生活,使得那些服用這些藥物的人能夠過上接近正常的生活。NIAID主任Anthony S. Fauci博士及其同事們在文中寫道,盡管取得了這樣的成功,但是每日服用ART藥物的副作用、藥丸疲勞(pill fatigue, 譯者注:指的是慢性病患者需要長期服用藥物,但是持續服藥的壓力和單調乏味使得這些患者停止服用藥物)、恥辱感和高昂費用都促使人們尋找替代方案。因此,科學家們正在尋求讓HIV感染充分和持續緩解因而不需要每天服用ART藥物的方法。Fauci團隊說道,可行的方法必須涉及讓HIV感染者遭受最小風險和可控的副作用,并且必須價格低廉且可擴展到數百萬人。?

在不服用ART藥物的情形下,持續的HIV感染緩解的主要障礙是HIV病毒庫的持續存在。這些病毒庫由含有HIV遺傳物質的受到HIV感染的細胞組成,這些被感染細胞能夠產生新的HIV病毒顆粒。這些細胞通常處于靜止狀態,直到它們受到激活后產生HIV。

Fauci團隊解釋道,正在尋求兩種途徑來實現持續的無ART的HIV感染緩解:完全根除HIV病毒庫,這通常被稱為“治愈”;持續的病毒學緩解,這將控制HIV復制但不能根除這種病毒。他們概述了為實現這些目標而正處于研究中的具體戰略。

3.Nature:開發出一種新的HIV免疫原---RC1
doi:10.1038/s41586-019-1250-z

廣泛中和單克隆抗體(簡稱廣泛中和單抗)可阻止動物模型中的HIV-1感染,這表明引發這些抗體的疫苗對人類具有保護作用。然而,迄今為止,人們尚未能通過疫苗接種誘導充足的血清學反應。在一項新的研究中,為了激活表達多克隆抗體庫中廣泛中和抗體的前體分子的B細胞,來自美國洛克菲勒大學和加州理工學院等研究機構的研究人員開發出一種稱為RC1的免疫原,它便于識別HIV-1病毒包膜蛋白表面上的V3(variable loop 3, 可變環3)-聚糖片段(V3-glycan patch)。相關研究結果近期發表在Nature期刊上,論文標題為“Immunization expands B cells specific to HIV-1 V3 glycan in mice and macaques”。

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RC1通過在病毒樣顆粒上添加聚糖和/或發生多聚化來隱藏非保守的免疫顯性區域。用RC1對小鼠、兔子和恒河猴進行免疫觸發了靶向V3-聚糖片段的血清學反應。對抗體-包膜蛋白復合物的抗體克隆和它們的低溫電鏡結構證實,用RC1進行免疫會擴大攜帶抗V3-聚糖片段抗體的B細胞克隆,這些抗V3-聚糖片段抗體類似于人廣泛中和抗體的前體分子。

由此可見,就在多克隆抗體庫背景下的連續疫苗接種策略而言,RC1可能是一種合適的啟動免疫原(priming immunogen)。

4.JAMA:高風險健康人群每日服用HIV預防性藥物特魯瓦達有望遏制HIV的流行
doi:10.1001/jama.2019.6390

近日,一篇發表在國際雜志JAMA上的研究報告中,來自加利福尼亞大學的科學家們通過研究表示,對于感染HIV高風險的健康人群而言,臨床醫生應當每天為其提供HIV預防性藥物進行HIV感染的干預。最新版的指導方針旨在幫助美國每年減少大約4萬例新發HIV患者。

對人群進行HIV篩查至關重要,目前美國預防服務工作組(U.S. Preventive Services Task Force)重申了其長期以來的建議,即年齡在15歲至65歲之間的所有人,及任何懷孕的人群,都應該定期接受篩查,而這是及早接受治療挽救生命治療的關鍵一步。研究表明,如果健康人群每天服用特定的HIV藥物,就會大大降低其被HIV陽性性伴侶感染或注射毒品感染的幾率。

這種方法稱之為“暴露前預防”(PrEP,preexposure prophylaxis),目前在美國一種名為特魯瓦達(兩種藥物組合)的藥物被推薦用于HIV感染的預防。美國預防服務工作組表示,PrEP僅適用于高風險感染的人群,這其中就包括有HIV陽性伴侶的人群,沒有使用避孕套處于高風險感染的人群以及共用注射器注射毒品的人群等。

根據一篇社論文章,研究者表示,目前其它研究人員也敦促使用特魯瓦達作為高風險HIV感染的預防性手段,去年僅有17%的人群受益于特魯瓦達處方。根據美國前總統奧巴馬提出的醫療保健法,私人保險公司應當遵循美國預防服務工作組關于預防性醫療應該涵蓋哪些內容的建議,而且有些公司無需自負費用。

研究者表示,由于藥物成本是主要的障礙問題,因此如何執行這項最新建議就顯得尤為重要了,如果沒有保險的話,特魯瓦達每月平均的零售成本將會達到2000美元;聯邦政府上月宣布,對于沒有保險的人群而言,特魯瓦達制造商吉利德科學公司同意每年為多達20萬人免費提供PrEP療法。

5.Nat Mater:金納米顆粒有望讓基于CRISPR的基因療法治療HIV感染和血液疾病
doi:10.1038/s41563-019-0385-5

在一項新的研究中,來自美國弗雷德哈欽森癌癥研究中心的研究人員通過簡化將基因編輯指令遞送給細胞的方式,朝著讓基因療法變得更加實用的方向邁出了一步。通過使用金納米顆粒替換滅活病毒,他們安全地在HIV和遺傳性血液疾病的實驗室模型中遞送基因編輯工具。相關研究結果近期發表在Nature Materials期刊上,論文標題為“Targeted homology-directed repair in blood stem and progenitor cells with CRISPR nanoformulations”。?


這是第一次使用裝載CRISPR的金納米顆粒來編輯稀有但功能強大的造血干細胞亞群中的基因,其中造血干細胞是體內所有血細胞的來源。這些攜帶CRISPR的金納米顆粒成功地對造血干細胞中的基因進行編輯,而且沒有毒副作用。

論文第一作者、弗雷德哈欽森癌癥研究中心博士后研究員Reza Shahbazi博士說,“我們設計了金納米顆粒,它們能夠快速地跨過細胞膜,避開試圖破壞它們的細胞器,并直接進入細胞核中進行基因編輯。”7年來,他一直在研究用于藥物和基因遞送的金納米顆粒。

Shahbazi利用純化的以液體形式裝在一個小實驗室瓶子里的實驗室級金制成金納米顆粒。他將純化的金與導致單個金離子形成微小顆粒的溶液混合在一起,隨后他們測量所形成的顆粒的尺寸。他們發現特定尺寸---19納米寬---是最好的,這是因為它足夠大、足夠粘,能夠將基因編輯工具添加到這些顆粒的表面上,同時又足夠小,可以被細胞吸收。

6.JAMA Oncol:免疫療法有助于HIV感染者的癌癥治療
doi:10.1001/jamaoncol.2019.2244

最近一項研究結果表明,患有艾滋病毒和多種潛在致命癌癥的患者可以使用免疫療法藥物pembrolizumab(即KEYTRUDA)進行治療。相關研究發表在《JAMA Oncology》雜志上。Fred Hutch研究員和主要作者Tom Uldrick博士說,幾乎在所有情況下,在癌癥和HIV患者中使用該藥物都是安全的。研究作者表示,研究結果可能適用于阻斷表面T細胞上稱為PD-1或PD-L1受體的五種類似藥物。

“我們的結論是,抗PD-1療法適用于艾滋病病毒控制良好的癌癥患者,艾滋病病毒和癌癥患者可以接受該藥治療,并應納入未來的免疫治療研究中,”作者說。

總體而言,pembrolizumab在HIV和癌癥患者中的安全性與一般人群臨床試驗中的相似。雖然該研究的主要目的是評估安全性,但它也提供了藥物對這些患者的抗癌活性的信息。一名肺癌患者對治療有完全反應,并且在重要的HIV相關癌癥中也觀察到治療效果,包括非霍奇金淋巴瘤,卡波西肉瘤和肝癌等。

7.Neurology:中年肥胖可預測艾滋病患者認知能力下降
doi:10.1212/WNL.0000000000007779

肥胖是一種常見的,可改變的心血管和腦血管危險因素。在艾滋病病毒感染者中,肥胖可能導致多系統失調,包括認知障礙。近日,神經病學領域權威取雜志Neurology上發表了一篇研究文章,研究人員評估了體重指數(BMI)和中心性肥胖(腰圍[WC])與特定領域的認知功能以及HIV感染男性(MWH)與HIV未感染(HIV-)男性10年認知下降之間的相關性。

該研究共納入了316名MWH和656名HIV-多中心艾滋病隊列研究參與者,基線年齡≥40歲,每2年進行一次神經心理測試,同時進行BMI和WC測量。如果服用≥2種抗逆轉錄病毒藥物,并且在>80%的就診時HIV-1 RNA<400拷貝/mL,則納入MWH。混合效應模型包括1996年至2015年的所有訪問者,按HIV血清狀況分層,并根據社會人口統計學指標、行為學指標和臨床特征進行調整。在基線和隨訪時,分別有8%的MWH和15%的HIV-男性和41%的MWH和56%的HIV-男性≥60歲。?

橫斷面分析,較高的BMI與MWH和HIV男性的運動功能以及HIV男性的注意力/工作記憶呈負相關。WC與MWH和HIV男性的運動功能呈負相關。縱向關聯表明,肥胖的BMI與MWH運動功能的急劇下降相關,而在HIV-男性中,肥胖與運動功能、學習和記憶的下降有關。WC或中心性肥胖癥表現出相似的關聯模式。

由此可見,較高的肥胖與較低的認知橫斷面和較大程度的認知能力下降相關,尤其是在HIV-男性中。超重和肥胖可能是神經系統預后、預防和干預途徑的重要預測因素。?

8.Nat Med:撿了芝麻丟了西瓜?基因編輯嬰兒攜帶的CCR5-?32突變顯著增加死亡率
doi:10.1038/s41591-019-0459-6

在一項新的研究中,來自美國加州大學伯克利分校的研究人員發現一名中國科學家在去年出生的一對雙胞胎嬰兒中試圖引入的一種基因突變在表面上有助于這兩名嬰兒抵抗HIV病毒感染,但這也會與生命后期的死亡率增加21%存在關聯性。相關研究結果發表在2019年6月的Nature Medicine期刊上,論文標題為“CCR5-?32 is deleterious in the homozygous state in humans”。

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(圖片:用心就有希望)


這些研究人員掃描了英國生物庫(UK Biobank)中包含的40萬多個基因組和相關健康記錄,發現攜帶CCR5基因的兩個突變拷貝的人在41~78歲之間的死亡率顯著高于攜帶一個突變拷貝或沒有攜帶突變拷貝的人。

論文共同通訊作者、加州大學伯克利分校整合生物學教授Rasmus Nielsen說道,“除了與CRISPR嬰兒有關的許多倫理問題之外,事實是,根據目前的知識,在不了解這種突變的全部作用的情況下,試圖引入突變仍然是非常危險的。在這種情況下,它可能不是大多數人想要的突變。平均而言,這種突變實際上讓你變得更糟糕。”


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